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传染病预防控制国家重点实验室(State Key Laboratory of Infectious Disease Prevention and Control, SKLID)于2005年3月22 日经科技部批准正式成立、进入建设时期。2011年1月7日通过评估。SKLID 的依托单位为中国疾病预防控制中心,学术委员会主任为中国疾病预防控制中心主任王宇教授,实验室主任为徐建国研究员。

细菌感染—流行性脑脊髓膜炎(一)

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细菌感染—流行性脑脊髓膜炎(一)

流行性脑脊髓膜炎(epidemic cerebrospinal meningitis)简称流脑。是由脑膜炎双球菌引起的化脓性脑膜炎。临床表现为发热、头痛、呕吐、皮肤粘膜瘀点,瘀斑及颈项强直等脑膜刺激征。

本病于1805年由瑞士Vieusseaux描述。1887年Weichselbaum从脑脊液中分离出脑膜炎双球菌。我国于1896年李涛在武昌正式报告。


[病原学]


脑膜炎双球菌属奈瑟氏菌属,革兰氏染色阴性,肾形,多成对排列,或四个相联。该菌营养要求较高,用血液琼脂或巧克力培养基,在37℃、含5~10%CO2、pH7.4环境中易生长。传代16~18小时细菌生长旺盛,抗原性最强。本菌含自溶酶,如不及时接种易溶解死亡。对寒冷、干燥较敏感,低于35℃、加温至50℃或一般的消毒剂处理者极易使其死亡。


根据本菌的夹膜多糖抗原的不同,通过血凝试验将本菌分为A、B、C、D、X(1916)、Y(1889)、Z、W135(319)、29E(1892)、H、I、K和L13个血清群。以A、B、C群为多见。脑膜炎双球菌细菌素(meningocin)又可将A群分为4型,C群分为6型;B群分为11型,其中B群2型致病力最强。根据其脂多糖(CPS)将脑膜双球菌分为8个LPS免疫型,与致病关系尚不清楚。


近20年来欧美一些国家的流行菌群已由A群转变为B群和C群;我国的流行菌群主要是A群,B群仅占少数。但带菌者以B、C群为主,今后是否会成为主要流行菌群,有待于密切观察。


从60年代以来,脑膜炎双球菌对磺胺的耐药现象日益普遍,尤其以C群和B群最为严重。A群耐药情况视不同国家、地区而异但,亦有增多趋势。我国分离到的流行菌株大多对磺胺比较敏感,故磺胺药是治疗本病的主要药物之一。


[流行病学]


(一)传染源 是带菌者和病人。病人从潜伏期末开始至发病10天内具有传染性。病原菌存在于患者或带菌者的鼻咽分泌物中,借飞沫传播。在流行期间,一家有二人以上发病者占2~4%,但人群中鼻咽部带菌率常显著增高,有时高达50%以上,人群带菌率超过20%时提示有发生流行的可能,所以带菌者作为传染源的意义更大。


(二)传播途径 病原菌借咳嗽、喷嚏、说话等由飞沫直接从空气中传播,因其在体外生活力极弱,故通过日常用品间接传播的机会极少。密切接触、如同睡、怀抱、喂乳、接吻等对2岁以下婴儿传播本病有重要意义。


(三)人群易感性 任何年龄均可发病,从2~3个月开始,6个月至2岁发病率最高,以后随年龄增长逐渐下降。新生儿有来自母体杀菌抗体故发病少见。带菌者及病人在感染后血液中的杀菌抗体IgG、IgM、IgA升高,该抗体除对同群病原菌有杀菌作用外,对异群脑膜炎双球菌也有杀菌效力,这是由于各群细菌的外膜存在共同的蛋白质抗原。通过隐性感染获得的群特异性抗体效价较低,只能保护机体免于发病,不能防止再感染。


(四)流行特征 发病从前1年11月份开始,次年3、4月份达高峰,5月份开始下降。其他季节有少数散发病例发生。由于人群免疫力下降,易感者的积累,以往通常每3~5年出现一次小流行,8~10年出现一次大流行。流行因素与室内活动多,空气不流通,阳光缺少,居住拥挤,患上呼吸道病毒感染等有关。


中小城市以2~4岁或5~9岁发病率最高,男女发病率大致相等。大城市发病分散。偏僻山区一旦传染源介入,常引起点状暴发流行,15岁以上发病者占总发病率的一半以上。一户2人或2人以上发病者亦多见。


显性感染与隐性感染的比例约为1:1000~5000。


[发病原理与病理变化]


(一)发病原理 脑膜炎双球菌自鼻咽部侵入人体后,其发展过程取决于人体病原菌之间的相互作用。如果人体健康且免疫力正常,则可迅速将病菌消灭或成为带菌者。如果机体缺乏特异性杀菌抗体,或者细菌的毒力强,病菌则从鼻咽部侵入血流形成菌血症或败血症。再侵入脑脊髓膜形成化脓性脑脊髓膜炎。


目前认为先天性或获得性IgM缺乏或减少,补体C3或C3~C9缺乏易引起发病,甚至是反复发作或呈暴发型,此外有人认为特异性IgA增多及其与病菌形成的免疫复合物亦是引起发病的因素。


过去将暴发败血症型称华一佛氏综合征(Waterhuose-Friderichsen syndrome),是由于肾上腺皮质出血和坏死引起的急性肾上腺皮质功能衰竭所致。近年研究认为主要是由于脑膜炎双球菌在毛细血管内皮细胞内迅速繁殖释放内毒素,所致微循环障碍,并且激活凝血系统导致DIC。同时内毒素还激活体液和细胞介导反应系统,发生全身性施瓦茨曼反应(Shwartzmans reaction)。肾上腺皮质出血就是全身施瓦茨曼反应的结果。微循环障碍如发生在全身及内脏系统,则临床表现为暴发败血症;如以脑血管损伤为主则形成脑膜炎型;或兼而有之即所谓混合型。


慢性败血症型及其慢性化和反复发作的原因,除急性感染后杀菌抗体形成不足外,其补体系统C6,C7缺陷亦可能是重要原因。


(二)病理变化 在败血症期,主要病变为血管内皮损害,血管壁炎症、坏死和血栓形成同时有血管周围出血;皮肤、皮下组织、粘膜和浆膜等局灶性出血。


暴发败血症死亡者尸检时,于皮肤血管内皮细胞内及腔内可见大量革兰氏阴性双球菌,皮肤及内脏血管损害严重而广泛,内皮细胞脱落坏死,血管腔内有纤维蛋白—白细胞—血小板形成的血栓。皮肤、肺、心、胃肠道和肾上腺均有广泛出血。心肌炎和肺水肿亦常见。


脑膜炎期的病变以软脑膜为主。早期充血、少量浆液性渗出及局灶性小出血点。后期则有大量纤维蛋白、中性粒细胞及血浆外渗。病变主要在大脑两半球表面和颅底。由于颅底脓液粘稠及化脓性病变的直接侵袭,可引起脑膜粘连、引起加重视神经、外展神经及动眼神经、面神经、听神经等颅神经损害。由于内毒素的损伤使脑神经组织表层发生退行性病变。此外,炎症亦可沿着血管壁侵入脑组织,引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。


在暴发型脑膜炎病例中,病变以脑组织为主,有明显充血水肿,颅内压增高。当水肿的脑组织向颅内的裂孔突出,则形成枕骨大孔或天幕裂孔疝。


少数患儿由于脑室膜炎,大脑导水管阻塞,致脑脊液循环受阻而发生脑积水。


除脑脊髓膜外,其他脏器亦可有迁徙性化脓性病灶,包括心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎、肺炎、眼球炎等。


[临床表现]


潜伏期1~7日,一般2~3日。


其病情复杂多变,轻重不一,一般可表现为三个临床类型即普通型,暴发型,和慢性败血症型。


(一)普通型 约占90%左右。病程可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期,但由于起病急、进展快、临床常难以划分。


1.上呼吸道感染期大多数病人并不产生任何症状。部分病人有咽喉疼痛,鼻咽粘膜充血及分泌物增多。鼻咽拭子培养常可发现病原菌,但很难确诊。


2.败血症期 病人常无前驱症状,突起畏寒、高热、头痛、呕吐、全身乏力。肌肉酸痛,食欲不振及神志淡漠等毒血症症状。幼儿则有哭啼吵闹、烦燥不安、皮肤感觉过敏及惊厥等。少数病人有关节痛或关节炎、脾肿大常见。70%左右的病人皮肤粘膜可见瘀点或瘀斑。病情严重者瘀点、瘀斑可迅速扩大,且因血栓形成发生大片坏死。约10%的患者常在病初几日在唇周及其他部位出现单纯疱疹。


3.脑膜炎期 大多数败血症患者于24小时左右出现脑膜刺激征,此期持续高热,头痛剧烈、呕吐频繁,皮肤感觉过敏、怕光、狂躁及惊厥、昏迷。血压可增高而脉搏减慢。脑膜的炎症刺激,表现为颈后疼痛,颈项强直,角弓反张,克氏征及布氏征阳性。


婴儿发作多不典型,除高热、拒乳、烦躁及哭啼不安外,惊厥、腹泻及咳嗽较成人多见,脑膜刺激征可缺如。前囱突出,有助于诊断。但有时因呕吐频繁、失水仅见前囱下陷,造成诊断困难。


(二)暴发型 少数病人起病急骤,病情凶险如不及时抢救,常于24小时内甚至6小时之内危及生命,此型病死率达50%,婴幼儿可达80%。


1.暴发型败血症(休克型) 本型多见于儿童。突起高热、头痛、呕吐,精神极度萎糜。常在短期内全身出现广泛瘀点、瘀斑,且迅速融合成大片,皮下出血,或继以大片坏死。面色苍灰,唇周及指端紫绀,四肢厥冷,皮肤呈花纹,脉搏细速,血压下降,甚至不可测出。脑膜刺激征缺如。脑脊液大多清亮,细胞数正常或轻度增加,血培养常为阳性。


2.暴发型脑膜脑炎亦多见于儿童。除具有严重的中毒症状外,患者频繁惊厥迅速陷入昏迷。有阳性锥体束征及两侧反射不等。血压持续升高,部分病人出现脑疝。枕骨大孔疝时,小脑扁桃体疝入枕骨大孔内,压迫延髓,此时病人昏迷加深,瞳孔明显缩小或散大,或忽大忽小,瞳孔边缘也不整齐,光反应迟钝。双侧肌张力增高或强直,上肢多内旋,下肢呈伸展性强直。呼吸不规则,或快慢深浅不匀,或暂停,成为抽泣样,或点头样呼吸,或为潮式呼吸,此类呼吸常提示呼吸有突然停止的可能。天幕裂孔疝压迫间脑及动眼神经,除有上述颅内压增高症外,常有同侧瞳孔因动眼神经受压而扩大,光反应消失,眼球固定或外展,对侧肢体轻瘫,进而出现呼吸衰竭。


3.混合型 是本病最严重的一型,病死率常高达80%,兼有二种暴发型的临床表现,常同时或先后出现。


(三)慢性败血症 本型不多见。多发生于成人,病程迁延数周或数月。反复出现寒颤、高热、皮肤瘀点、瘀斑。关节疼痛亦多见,发热时关节疼痛加重呈游走性。也可发生脑膜炎、全心炎或肾炎。


[诊断]


(一)流行病学资料 本病在冬春季节流行,多见于儿童,大流行时成人亦不少见。


(二)临床表现 突起高热、头痛、呕吐、皮肤粘膜瘀点、瘀斑(在病程中增多并迅速扩大),脑膜刺激征。


(三)实验室检查


1.血象 白细胞总数明显增加,一般在10~30×109/L以上。中性粒细胞在80~90%以上。有DIC者,血小板减少。


2.脑脊液检查 脑脊液在病程初期仅可压务升高、外观仍清亮,稍后则浑浊似米汤样。细胞数常达1×109/L,以中性粒细胞为主。蛋白显著增高,糖含量常低于400mg/L,有时甚或为零。暴发型败血症者脊液往往清亮,细胞数、蛋白、糖量亦无改变。


对颅内压高的病人,腰穿要慎重,以免引起脑疝。必要时先脱水,穿刺时不宜将针芯全部拨出,而应缓慢放出少量脑脊液作检查。作完腰后患者应平卧6~8小时,不要抬头起身,以免引起脑疝。


3.细菌学检查


(1)涂片检查 包括皮肤瘀点和脑脊液沉淀涂片检查。皮肤瘀点检查时,用针尖刺破瘀点上的皮肤,挤出少量血液和组织液涂于载玻片上染色后镜检,阳性率可达80%左右。脑脊液沉淀涂片阳性率为60~70%。


(2)细菌培养:①血培养脑膜炎双球菌的阳性率较低,但对慢性脑膜炎双球菌败血症的诊断非常重要。②脑脊液培养:将脑脊液置于无菌试管离心后,取沉淀立即接种于巧克力琼脂培养基,同时注入葡萄糖肉汤,在5~10%CO2浓度下培养。